Was ist Morbus Fabry?

Beim Morbus Fabry handelt es sich um eine lysosomale Speicherkrankheit, die mit dem X-Chromosom zusammenhängt und die sowohl bei Männern als auch bei Frauen auftritt.1,2 Fabry wird durch Mutationen des alpha-Galaktosidase A (GLA) Gens verursacht, was zu einem Mangel oder einer Fehlfunktion des α-Galaktosidase A (α-Gal A) Enzyms führt.2

Da es sich um eine progressive, multisystemische Erkrankung mit einem breiten Symptomspektrum1 handelt, kann Fabry eine verheerende Auswirkung auf das Leben der Menschen haben.1,3 Fabry kann bei jedem Patienten unterschiedliche Ausprägungen haben und sich als eine erhebliche Belastung erweisen, unabhängig davon, wie die Krankheit auftritt.1

Menschen mit Morbus Fabry sind in der Regel in 2 Subtypen kategorisiert1: Jene mit klassischer Erkrankung, bei denen Symptome bereits während der Kindheit oder der Jugend auftreten, und jene mit verzögerter Erkrankungsausprägung. Letztere haben typischerweise eine weitgehend unauffällige Kindheit und können als Erwachsene zwischen ihrem 20. und 60. Lebensjahr eine zunehmende Ausprägung von Nieren- und / oder Herzkrankheiten aufweisen. Leider können beide Subtypen zu Organversagen und ernsthaften Komplikationen im Erwachsenenalter führen und verkürzen in der Regel die Lebensdauer.4 Heterozygote Frauen können unterschiedliche Ausprägungen von Morbus Fabry aufweisen, die von asymptomatischen Verlaufsformen oder milderen Symptomen bis hin zu Symptomen reichen, die so stark sind wie die von männlichen Patienten.1

Das X-chromosomale Erbmuster von Morbus Fabry1

Das orange X steht für das betroffene X-Chromosom

Ein Mensch mit einer genetischen Mutation, die Morbus Fabry hervorruft
Ein Mensch ohne eine genetische Mutation, die Morbus Fabry hervorruft

Vererbung durch eine betroffene Mutter5

Es gibt eine 50 %-ige Wahrscheinlichkeit, dass eine betroffene Mutter mit einem heterozygoten Genotyp das defekte Gen an eines ihrer Kinder weitergibt.

Vererbung durch einen betroffenen Vater5

Eine Tochter erbt das defekte Gen von ihrem Vater.
Ein Sohn wird das defekte Gen nicht von seinem Vater erben.

Männer mit Morbus Fabry können die Erkrankung nicht an ihre Söhne übertragen, geben sie aber immer an ihre Töchter weiter.6 Frauen mit Morbus Fabry geben ihre Erkrankung mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % an ihre Söhne und Töchter weiter.5

Das Bild zeigt das X-chromosomale Vererbungsmuster von Morbus Fabry, ausgehend von einer betroffenen Mutter oder eines betroffenen Vaters. Männer mit Morbus Fabry können die Erkrankung nicht an ihre Söhne übertragen, geben sie aber immer an ihre Töchter weiter.5 Frauen mit Morbus Fabry geben ihre Erkrankung mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % an ihre Söhne und Töchter weiter.5

Epidemiologische Studien zeigen, dass die Auftretenshäufigkeit bei Männern etwa 1:40.000 beträgt, während dies in der allgemeinen Bevölkerung nur etwa 1:117.000 der Fall ist.6,7 Allerdings wird die tatsächliche Häufigkeit von Fabry als viel höher eingeschätzt, wie durch Neugeborenenscreening angedeutet wird.8,9

Da Anzeichen und Symptome von Morbus Fabry unspezifisch sind und bei anderen Erkrankungen auftauchen können, werden die Patienten häufig fehldiagnostiziert, und das kann zu einer verspäteten Diagnose von Morbus Fabry führen – vor allem bei denen, die keine Familienanamnese mit Morbus Fabry vorweisen.5,10 Studien zeigen, dass die durchschnittliche Verzögerung der Diagnose bei Männern und Frauen etwa 15 Jahre beträgt.5

Da Anzeichen und Symptome von Morbus Fabry unspezifisch

Frühzeitige Gentests, bei denen eine Familienanamnese von Morbus Fabry vorliegt, und das Testen auf Fabry in Neugeborenenscreening im Allgemeinen, könnten dazu beitragen, diese Verzögerungszeit zu verkürzen und so möglicherweise Fabry-Patienten zu identifizieren, bevor die Symptome auftreten, sodass man im Laufe der Zeit die Krankheitsbehandlung optimieren und personalisieren kann.5

Der Genotyp allein kann nicht immer die Krankheitsprogression in Morbus Fabry vorhersagen, da die Ätiologie komplex und mit einer hohen Variabilität hinsichtlich der Manifestation und Krankheitsprogression verbunden ist.5

Gensequenzierung stellt ein wichtiges diagnostisches Instrument dar und in vielen Fällen wird eine Diagnosebestätigung von Morbus Fabry empfohlen. Bei weiblichen Patienten ist die genetische Untersuchung immer ein Muss, da nahezu normale Werte des α-Gal-Enzyms 11 aufgrund der X-Chromosomen-Inaktivierung möglich sind, die das Vorhandensein des Morbus Fabry verbergen können.3

In einigen Fällen kann die Gensequenzierung auch einen wertvollen Einblick in die Individualität der Erkrankung eines Patienten gewähren.7,11 Zum Beispiel deuten Anzeichen darauf hin, dass bestimmte Genotypen mit den klassischen und später auftretenden Krankheitsphänotypen assoziiert sind12,13 und ausgewählte Genotypen auch als Nieren- oder Herzsubtypen (oder Varianten) des Morbus Fabry beschrieben wurden.5 Die Gensequenzierung ist hilfreich bei der Fabry-Diagnostik und dem Krankheitsmanagement.

Es gibt mehr als 1000 bekannte Mutationen des GLA-Gens. Viele verschiedene genotypische Anomalien verursachen Fabry14 und phänotypische Manifestationen der Erkrankung können sich von Individuum zu Individuum unterscheiden.5 Selbst wenn bei Familienmitgliedern eine identische Mutation vorliegt, kann die Ausprägung der Erkrankung vollkommen anders verlaufen.1,15

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Sehen Sie, wie Morbus Fabry mehrere Organe betrifft

INFOGRAFIK
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Erkrankungs-Hintergrund Broschüre für medizinische Fachleute

BROSCHÜRE

  1. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-346.
  2. Filoni C, Caciotti A, Carraresi L, et al. Functional studies of new GLA gene mutations leading to conformational Fabry disease. Biochim Biophys Acta. 2010;1802(2):247-252. doi:10.1016/j.bbadis.2009.11.003.
  3. Hoffmann B, Mayatepek E. Fabry disease-often seen, rarely diagnosed. Dtsch Arztebl Int. 2009;106(26):440-447.
  4. Fabry Disease. National Organization for Rare Disorders website. https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease. Accessed April 10, 2017.
  5. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. doi:10.1186/1750-1172-5-30.
  6. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999;281(3):249-254.
  7. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Alpha-galactosidase A deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:3733-3774.
  8. Hwu WL, Chien YH, Lee NC, et al. Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later onset GLA mutation c.936+919G>A (IVS4+919G>A). Hum Mutat. 2009;30(10):1397-1405.
  9. Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, et al. High incidence of later-onset Fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet. 2006;79(1):31-40.
  10. Lidove O, West ML, Pintos-Morell G, et al. Effects of enzyme replacement therapy in Fabry disease—a comprehensive review of the medical literature. Genet Med. 2010;12(11):668-679.
  11. Laney DA, Bennett RL, Clarke V, et al. Fabry disease practice guidelines: recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2013;22(5):555-564.
  12. Desnick RJ. Enzyme replacement and enhancement therapies for lysosomal diseases. J Inherit Metab Dis. 2004;27:385-410.
  13. El-Abassi R, Singhal D, England JD. Fabry’s disease. J Neurol Sci. 2014;344(1-2):5-19.
  14. Data on file. Amicus Therapeutics, Inc.
  15. Knol IE, Ausems MG, Lindhout D, et al. Different phenotypic expression in relatives with Fabry disease caused by a W226X mutation. Am J Med Genet. 1999;82(5):436-439.
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