Las mutaciones genéticas juegan un papel específico en la enfermedad de Fabry1

La enfermedad de Fabry es una enfermedad ligada al cromosoma X causada por mutaciones en el gen de la alfa-galactosidasa A (gen GLA), que codifica la enzima alfa-galactosidasa-A (enzima α-Gal A).2,3 Estas mutaciones pueden causar la ausencia o deficiencia de α-Gal A funcional, que descompone la globotriaosilceramida (GL-3), la globotriaosilesfingosina plasmática (liso-Gb3) y otros sustratos de la enfermedad en individuos sanos.4,5 Cuando la α-Gal A está ausente o es deficiente, se acumulan GL-3, liso-Gb3 y otros sustratos de la enfermedad, lo cual causa daño celular en las partes afectadas del organismo y las diversas patologías observadas en la enfermedad de Fabry. 4,5 Esta acumulación de sustratos de GL-3, liso-Gb3 y otros sustratos de la enfermedad puede conducir a daños irreversibles en los órganos.5,6

La enfermedad de Fabry es experimentada de manera única por cada paciente con una alta variabilidad en la manifestación y progresión de la enfermedad.7 Debido a este alto grado de heterogeneidad fenotípica, la presentación de Fabry puede diferir incluso de una persona a otra dentro de las familias que tienen la misma mutación genética.7

Cuando se trata un trastorno con el amplio rango de patologías y severidad observado en Fabry, y con la posibilidad de ser altamente disruptivo para los pacientes, es importante adaptar las estrategias de tratamiento específicamente a las necesidades de cada paciente.5

El tratamiento de Fabry requiere un abordaje terapéutico multidisciplinar a lo largo del tiempo, que es mejor comenzar temprano en el proceso de la enfermedad para ayudar a impedir el daño permanente de tejidos u órganos.7 El tratamiento personalizado de los síntomas y las medidas preventivas también pueden incluir cambios en el estilo de vida y medicamentos profilácticos.5,7

Tipos de mutación del gen GLA

El establecimiento de una clara relación entre el genotipo y el fenotipo en el diagnóstico de la enfermedad de Fabry es complicado. Con más de 900 mutaciones conocidas del gen GLA, no hay una causa genotípica única de la enfermedad de Fabry.4,8

Es importante, sin embargo, saber que hay una variedad de mutaciones que pueden dar lugar a la enfermedad de Fabry, tales como mutaciones de cambio de sentido, mutaciones en el sitio de corte y empalme, pequeñas deleciones e inserciones, y grandes deleciones.5

Aproximadamente el 60 % de las mutaciones de GLA que se sabe que causan la enfermedad de Fabry son mutaciones de cambio de sentido.9 Las mutaciones de cambio de sentido son aquéllas en las que el cambio de un único nucleótido provoca la introducción de un aminoácido incorrecto en una proteína. En la enfermedad de Fabry, estas mutaciones puntuales causan cambios estructurales que afectan significativamente a la función y estabilidad de la enzima α-Gal A.4,5 Alternativamente, algunas mutaciones pueden causar la ausencia completa de α-Gal A o dar como resultado la producción de una enzima no funcional.4,5 Las mutaciones que dan lugar al plegamiento indebido de la proteína o reducen la estabilidad de α-Gal A, a menudo conducen a la degradación de la enzima en el retículo endoplásmico antes de su transporte normal al lisosoma.5 Cuando la α-Gal A está ausente o es deficiente, GL-3, liso-Gb3 y otros sustratos de la enfermedad se pueden acumular, lo que provoca daño celular en las partes afectadas del organismo, lo cual causa las diversas patologías observadas en la enfermedad de Fabry.4,5 Esta acumulación de GL-3, liso-Gb3 y otros sustratos de la enfermedad puede conducir a daños irreversibles en los órganos.4-6


Mutaciones del gen GLA en mujeres heterocigotas

A diferencia de muchos trastornos ligados al cromosoma X, las mujeres heterocigotas no son solo “portadoras” de mutaciones que causan Fabry, sino que a menudo experimentan manifestaciones típicas de la enfermedad.10,11 La base biológica de esto no se conoce totalmente. Sin embargo, se cree que el proceso natural de inactivación aleatoria del cromosoma X (lionización) da como resultado la expresión del alelo GLA de tipo silvestre en unas células y del alelo GLA mutado en otras, lo que da lugar a la expresión del fenotipo de la enfermedad.11,12

Por consiguiente, las mujeres presentan un patrón menos predecible de manifestaciones de la enfermedad que lo que se suele observar en los varones, aunque pueden desarrollar manifestaciones graves de la enfermedad, como complicaciones cardíacas, renales y accidentes cerebrovasculares.13

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Vea cómo se desarrolla la enfermedad de Fabry

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Más información sobre la relación genotipo-fenotipo en Fabry

Ver estudios

  1. Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, et al. Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore). 2002;81(2):122-138.
  2. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-346.
  3. GLA galactosidase alpha [Homo sapiens (human)]. NCBI website. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2717. Accessed December 9, 2015.
  4. Data on file. Amicus Therapeutics, Inc.
  5. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. doi:10.1186/1750-1172-5-30.
  6. Namdar M, Gebhard C, Studiger R, et al. Globotriaosylsphingosine accumulation and not alpha-galactosidase-A deficiency causes endothelial dysfunction in Fabry disease. PLoS One. 2012;7(4):e36373. doi:10.1371/journal.pone.0036373.
  7. Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med. 2006;8(9):539-548.
  8. Bichet DG, Germain DP, Giugliani R, et al. Migalastat reduces left ventricular mass index in Fabry patients naïve to ERT and previously treated with ERT. Poster presented at: American Society of Human Genetics Annual Meeting; October 2015; Baltimore, MD.
  9. Filoni C, Caciotti A, Carraresi L, et al. Functional studies of new GLA gene mutations leading to conformational Fabry disease. Biochim Biophys Acta. 2010;1802(2):247-252.
  10. Mehta A, Ricci R, Widmer U, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest. 2004;34:236-242.
  11. Mehta A, Beck M, Eyskens F, et al. Fabry disease: a review of current management strategies. Q J Med. 2010;103(9):641-659.
  12. Lyon MF. X-chromosome inactivation and human genetic disease. Acta Paediatr Suppl. 2002;91:107-112.
  13. Guffon N. Clinical presentation in female patients with Fabry disease. J Med Genet. 2003;40(4):e38.
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