O que é a doença de Fabry?

A doença de Fabry é um distúrbio de depósito lisossômico ligado ao cromossomo X que pode afetar homens e mulheres.1,2 Doença de Fabry é causada por mutações no gene da alfa-galactosidase A (GLA), resultando em deficiência ou disfunção da enzima α-galactosidase A (α-Gal A).2

Como uma doença progressiva e multissistêmica, Fabry pode ter impacto devastador na vida das pessoas1,3 e possui uma grande variedade de sintomas.1 A doença de Fabry pode se apresentar de forma diferente em cada pessoa afetada e pode se revelar como um sofrimento significativo, independentemente da apresentação.1

As pessoas com doença de Fabry geralmente são categorizadas em 2 subtipos1: aqueles com a doença clássica, em que os sintomas tendem a se manifestar durante a infância ou adolescência, e aqueles com doença de início tardio. Estes últimos normalmente têm uma infância saudável e podem apresentar doença renal e/ou cardíaca quando adultos, em qualquer momento entre os 20 e 60 anos. Infelizmente, ambos os subtipos podem levar a insuficiência de órgãos e a complicações graves na idade adulta e, geralmente, reduzir a expectativa de vida.4 As mulheres heterozigóticas podem apresentar a doença de Fabry de formas variadas, desde quadros assintomáticos ou leves até sintomas tão graves quanto os apresentados por pacientes homens.1

O padrão de herança associado ao cromossomo X da doença de Fabry1

O X laranja indica um cromossomo X afetado

Uma pessoa com mutação genética que causa a doença de Fabry
Uma pessoa sem mutação genética que causa a doença de Fabry

Herança através de mãe afetada5

Há uma chance de 50% de uma mãe afetada com genótipo heterozigótico passar o gene defeituoso a qualquer um de seus filhos.

Herança através de pai afetado5

A filha herdará o gene defeituoso de seu pai.
O filho não herdará o gene defeituoso de seu pai.

Os homens com a doença de Fabry não podem transmitir Fabry aos seus filhos, mas sempre transmitirão a doença às suas filhas.6 As mulheres com doença de Fabry têm 50% de chance de transmitir a doença aos seus filhos e filhas5

A imagem mostra o padrão de herança ligado ao cromossomo X da doença de Fabry, seja através de uma mãe afetada ou de um pai afetado. Os homens com doença de Fabry não podem transmitir Fabry aos seus filhos, mas sempre transmitirão a doença às suas filhas.5 As mulheres com doença de Fabry têm 50% de chance de transmitir a doença aos filhos e filhas5

Estudos epidemiológicos indicam uma incidência de aproximadamente 1 em 40.000 entre os homens e cerca de 1 em 117.000 na população geral.6,7 Estima-se que a incidência real de doença de Fabry seja muito maior como sugerido nos programas de triagem de recém-nascidos.8,9

Pelo fato dos sinais e sintomas da doença de Fabry não serem específicos e poderem ser os mesmos de outras doenças, muitas vezes os pacientes podem ser diagnosticados erroneamente, e o diagnóstico de doença de Fabry pode ser tardio – especialmente naqueles que não possuem histórico familiar conhecido sobre doença de Fabry.5,10 Estudos sugerem que o atraso médio no diagnóstico em homens e mulheres é de aproximadamente 15 anos.5

O teste genético precoce, em casos em que há histórico familiar de doença de Fabry e triagem de recém-nascidos em geral, poderia ajudar a reduzir esse atraso e possivelmente identificar pacientes com a doença de Fabry antes do início dos sintomas, de modo que o manejo da doença pudesse ser otimizado e personalizado ao longo do tempo.5

O genótipo sozinho nem sempre pode prever a progressão da doença de Fabry, pois a etiologia é complexa e há alta variabilidade na manifestação e progressão da doença.5

O sequenciamento genético pode ser uma ferramenta de diagnóstico importante e, em muitos casos, recomendada para confirmar o diagnóstico de doença de Fabry. Em pacientes mulheres, o teste genético é sempre uma necessidade, já que níveis quase normais da enzima α-Gal são possíveis11 devido à inativação do cromossomo X, o que pode mascarar a presença da doença de Fabry.3

Em alguns casos, o sequenciamento genético também pode fornecer informações valiosas sobre a natureza única da doença de um paciente.7,11 Por exemplo, inversamente, a evidência sugere que certos genótipos estão associados a fenótipos da doença clássica e da doença de início tardio, 12,13 e certos genótipos também foram descritos como subtipos ou variantes renais ou cardíacos da doença de Fabry. 5Por estas razões, o sequenciamento genético pode ser útil no diagnóstico e no manejo da doença.

Há mais de 1000 mutações conhecidas do gene GLA. Nenhuma anomalia genotípica única causa doença de Fabry,14 e as manifestações fenotípicas da doença podem diferir significativamente de pessoa para pessoa.5 Mesmo quando os membros da família compartilham uma mutação idêntica, a apresentação da doença pode ser muito diferente.1,15

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Veja como a doença de Fabry afeta múltiplos órgãos

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Veja 7 sinais e sintomas da doença de Fabry

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  1. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-346.
  2. Filoni C, Caciotti A, Carraresi L, et al. Functional studies of new GLA gene mutations leading to conformational Fabry disease. Biochim Biophys Acta. 2010;1802(2):247-252. doi:10.1016/j.bbadis.2009.11.003.
  3. Hoffmann B, Mayatepek E. Fabry disease-often seen, rarely diagnosed. Dtsch Arztebl Int. 2009;106(26):440-447.
  4. Fabry Disease. National Organization for Rare Disorders website. https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease. Accessed April 10, 2017.
  5. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. doi:10.1186/1750-1172-5-30.
  6. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999;281(3):249-254.
  7. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Alpha-galactosidase A deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:3733-3774.
  8. Hwu WL, Chien YH, Lee NC, et al. Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later onset GLA mutation c.936+919G>A (IVS4+919G>A). Hum Mutat. 2009;30(10):1397-1405.
  9. Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, et al. High incidence of later-onset Fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet. 2006;79(1):31-40.
  10. Lidove O, West ML, Pintos-Morell G, et al. Effects of enzyme replacement therapy in Fabry disease—a comprehensive review of the medical literature. Genet Med. 2010;12(11):668-679.
  11. Laney DA, Bennett RL, Clarke V, et al. Fabry disease practice guidelines: recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2013;22(5):555-564.
  12. Desnick RJ. Enzyme replacement and enhancement therapies for lysosomal diseases. J Inherit Metab Dis. 2004;27:385-410.
  13. El-Abassi R, Singhal D, England JD. Fabry’s disease. J Neurol Sci. 2014;344(1-2):5-19.
  14. Data on file. Amicus Therapeutics, Inc.
  15. Knol IE, Ausems MG, Lindhout D, et al. Different phenotypic expression in relatives with Fabry disease caused by a W226X mutation. Am J Med Genet. 1999;82(5):436-439.
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