As mutações genéticas desempenham um papel específico na doença de Fabry1

A doença de Fabry é ligada ao cromossomo X e causada por mutações no gene GLA, que codifica a enzima alfa-galactosidase A (α-Gal A).2,3 Estas mutações podem causar ausência ou deficiência de α-Gal A funcional a qual quebra substratos como o globotriaosilceramida (GL-3), o globotriaosilesfingosina no (lyso-GB3) plasma  entre outros substratos em indivíduos saudáveis.4,5 Quando α-Gal A está ausente ou deficiente, o GL-3, o lyso-GB3 o outros substratos se acumulam, levando a danos celulares afetando certas partes do organismo da pessoa e causando as várias patologias observadas na doença de Fabry.4,5 Este acúmulo de GL-3, lyso-GB3 e outros substratos da doença podem levar danos irreversíveis a diversos órgãos.5,6

Fabry é sentida de forma singular por cada paciente, com alta variabilidade na manifestação e progressão da doença.7 Devido a este alto grau de heterogeneidade fenotípica, a apresentação de Fabry pode diferir mesmo de uma pessoa para outra dentro de uma família que possui a mesma mutação genética.7

Ao tratar uma doença de tamanha variabilidade nos sinais e sintomas, bem como na gravidade dos mesmos, e com alto potencial de sofrimento para os pacientes, é importante adaptar estratégias de manejo especificamente às necessidades de cada paciente.5

O manejo da doença de Fabry requer uma abordagem multidisciplinar do tratamento ao longo do tempo, que é melhor iniciado em fases precoces do processo da doença para ajudar a deter o dano permanente dos tecidos ou órgãos.7 O manejo personalizado dos sintomas e as medidas preventivas também podem incluir modificações do estilo de vida e medicamentos profiláticos.5,7

Tipos de mutação no gene GLA

O estabelecimento de uma relação clara entre genótipo e fenótipo ao diagnosticar a doença de Fabry é desafiador. Com mais de 900 mutações conhecidas do gene GLA, não existe uma causa genotípica única da doença de Fabry.4,8

No entanto, é importante reconhecer que há uma variedade de mutações que podem originar a doença de Fabry, como mutações missenses, mutações por splicing, pequenas deleções e inserções e grandes deleções.5

Aproximadamente 60% das mutações conhecidas do gene GLA por causar a doença de Fabry são mutações missenses.9 As mutações missenses são aquelas em que a mutação de um único nucleotídeo causa a introdução de um aminoácido incorreto em uma proteína. Na doença de Fabry, essas mutações pontuais causam mudanças estruturais que afetam significativamente a função e estabilidade da enzima α-Gal A.4,5 Alternativamente, algumas mutações podem causar a ausência completa de α-Gal A, ou resultar na produção de uma enzima não funcional.4,5 As mutações que resultam em dobra inadequada da proteína ou redução da estabilidade da α-Gal A geralmente levam à degradação enzimática no retículo endoplasmático antes do transporte normal ao lisossomo.5 Quando a α-Gal A está ausente ou deficiente, GL-3, lyso-GB3 e outros substratos podem se acumular, levando a danos celulares em certas partes do corpo, o que causa as várias patologias observadas na doença de Fabry.4,5 Este acúmulo de GL-3, lyso-GB3 e outros substratos da doença pode levar a danos irreversíveis nos órgãos.4-6


Mutações genéticas no gene GLA em mulheres heterozigóticas

Ao contrário de muitos distúrbios ligados ao cromossomo X, as heterozigotas mulheres não são apenas “portadoras” de mutações que causam doença de Fabry, mas muitas vezes apresentam manifestações típicas da doença.10,11 A base biológica para isso não é totalmente compreendida. No entanto, imagina-se que o processo natural de inativação aleatória do cromossomo X (lionização) resulta na expressão do gene GLA normal em algumas células e o gene GLA modificado em outros, levando à expressão do fenótipo da doença.11,12

Consequentemente, as mulheres apresentam um padrão menos previsível de manifestações da doença do que normalmente é observado em homens, mas ainda assim as mulheres podem desenvolver manifestações graves da doença, tais como complicações cardíacas, renais e AVC.13

Resource icon

Saiba como a doença de Fabry se desenvolve

Assista o vídeo
Resource icon

Saiba mais sobre a relação genótipo-fenótipo na doença de Fabry

Revise os estudos

  1. Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, et al. Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore). 2002;81(2):122-138.
  2. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-346.
  3. GLA galactosidase alpha [Homo sapiens (human)]. NCBI website. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2717. Accessed December 9, 2015.
  4. Data on file. Amicus Therapeutics, Inc.
  5. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. doi:10.1186/1750-1172-5-30.
  6. Namdar M, Gebhard C, Studiger R, et al. Globotriaosylsphingosine accumulation and not alpha-galactosidase-A deficiency causes endothelial dysfunction in Fabry disease. PLoS One. 2012;7(4):e36373. doi:10.1371/journal.pone.0036373.
  7. Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med. 2006;8(9):539-548.
  8. Bichet DG, Germain DP, Giugliani R, et al. Migalastat reduces left ventricular mass index in Fabry patients naïve to ERT and previously treated with ERT. Poster presented at: American Society of Human Genetics Annual Meeting; October 2015; Baltimore, MD.
  9. Filoni C, Caciotti A, Carraresi L, et al. Functional studies of new GLA gene mutations leading to conformational Fabry disease. Biochim Biophys Acta. 2010;1802(2):247-252.
  10. Mehta A, Ricci R, Widmer U, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest. 2004;34:236-242.
  11. Mehta A, Beck M, Eyskens F, et al. Fabry disease: a review of current management strategies. Q J Med. 2010;103(9):641-659.
  12. Lyon MF. X-chromosome inactivation and human genetic disease. Acta Paediatr Suppl. 2002;91:107-112.
  13. Guffon N. Clinical presentation in female patients with Fabry disease. J Med Genet. 2003;40(4):e38.
Obrigado por visitar a FabryFacts.com Agora você está deixando o site FabryFacts.com. Este link o levará a um site que não é propriedade nem mantido pela Amicus Therapeutics, e a Amicus Therapeutics não é responsável pelas informações contidas em sites de terceiros. OK 0