A doença de Fabry se manifesta de formas variadas

A doença de Fabry é uma doença progressiva e multissistêmica.1 Sintomas neurológicos, tais como dor, acroparestesia (sensação anormal de formigamento e dormência) e episódios de “crises de Fabry” com dores agudas de duração de horas a dias e condições dermatológicas tais como os angioqueratomas (lesões maculopapulares não avermelhadas e avermelhadas) são sinais iniciais da doença de Fabry.2

Sintomas gastrointestinais, tais como diarreia, constipação e dor abdominal, e outros sinais e sintomas tais como hipoidrose, intolerância ao calor, frio ou a exercícios e córnea verticilata são frequentemente relatados precocemente.3

À medida que a doença de Fabry progride, a disfunção dos principais sistemas de órgãos pode piorar. Isso pode incluir insuficiência renal, complicações cardiovasculares (tais como hipertrofia ventricular esquerda [HVE] e anormalidades de condução) e complicações cerebrovasculares (tais como ataque isquêmico transitório [TIA] e AVC). Essas condições podem levar a uma grave morbidade e à morte.3,4

Embora a doença se manifeste de forma diferente em cada pessoa, ela pode representar um sofrimento significativo, independentemente da apresentação.2 Mesmo quando os sintomas não são visíveis ou são leves, o globotriaosilceramida (GL-3), o globotriaosilesfingosina (lyso-GB3) e outros substratos podem se acumular, podendo levar ao dano de órgãos e tecidos ao longo do tempo.5,6

Sintomas e padrões de apresentação comuns

  • Acroparestesia2 – formigamento/queimação/sensação anormal nas extremidades
  • Dor aguda (“crises de Fabry”) 2 – Episódios com fortes dores geralmente nas mãos e nos pés, acompanhada de febre que podem durar de horas a dias
  • Hipoidrose2 – baixa sudorese, afetando a regulação da temperatura corporal
  • Córnea Verticilata5 – riscas ou espirais na córnea
  • Angioqueratomas2 – lesões benignas de pele vermelhas e azuis
  • Problemas gastrointestinais, como dor abdominal e inchaço, diarreia e saciedade precoce2,7
  • Doença renal, geralmente requerendo diálise ou transplante após doença prolongada2
  • Doença cardíaca, como hipertrofia ventricular esquerda, doença valvular e distúrbios de ritmo2
  • Sintomas cerebrovasculares, incluindo tonturas, vertigem, ataques isquêmicos transitórios e AVC2

Como os sintomas de Fabry podem afetar os sistemas de órgãos

A doença de Fabry é uma doença progressiva, multissistêmica e que afeta vários órgãos.

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Cardiologia

Anormalidades cardíacas
  • Envolvimento de todas as estruturas cardíacas3
  • Angina do peito, doença arterial coronariana e infarto do miocárdio3
  • A frequência de arritmia aumenta com a idade (a estimulação artificial permanente é necessária em 10% - 20% dos pacientes)3,8
  • Hipertrofia ventricular esquerda (HVE) em ~50% dos pacientes3
  • Outros possíveis sintomas incluem problemas de regulação da pressão arterial, má atividade cerebrovascular8
  • A doença cardiovascular é uma das principais causas de mortalidade
Manifestações cerebrovasculares
  • Ataque isquêmico transitório (AIT) e acidente vascular cerebral são comuns - frequentemente antes do diagnóstico de Fabry3
  • A recorrência é comum e está associada a um prognóstico ruim3
  • As lesões de substância branca foram associadas à doença de Fabry3
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Dermatologia

Sintomas dermatológicos
  • Os angioqueratomas são marca registrada da doença de Fabry e um sinal clínico precoce. Comumente ocorrem em torno do tronco inferior, também na mucosa oral e na conjuntiva.3,8
  • Os angioqueratomas difusos tendem a aumentar em número e em tamanho ao longo do tempo8
  • Hipoidrose, telangiectasia e linfedema também são comuns3
  • Aumento do reconhecimento do dismorfismo facial3
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Gastroenterologia

Sintomas GI
  • ~50% dos pacientes com doença de Fabry apresentam sintomas GI3
  • Dor abdominal pós-prandial e diarreia são sintomas GI comuns3
  • Constipação, enjoos e vômitos também são comuns3
  • Muitas pessoas afetadas apresentam sintomas na infância e têm dificuldade em ganhar peso e altura8
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Nefrologia

Acúmulo de GL-3 dentro dos lisossomos dos podócitos glomerulares


Disfunção renal3,8

  • ~50% dos pacientes com doença de Fabry apresentam sintomas nefrológicos3
  • Proteinúria é o sintoma mais comum3
  • As manifestações iniciais também incluem taxa de filtração glomerular prejudicada e distúrbios tubulares8
  • A esclerose glomerular eventual, a atrofia tubular e a fibrose intersticial podem levar à insuficiência renal8
  • A doença renal crônica é a principal causa de morte prematura no fenótipo clássico. A disponibilidade de diálise e transplante têm ajudado a prolongar a vida.8
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Neurologia

Sintomas neurológicos
  • Sintomas mais frequentemente relatados na doença de Fabry (~80% dos pacientes). Dor neuropática geralmente afeta as mãos e os pés3
  • Sintomas iniciais relacionados à disfunção do sistema nervoso periférico e autônomo; Sintomas tardios devido a complicações vasculares do sistema nervoso central8
  • Os sintomas do SNC aumentam com a idade8
  • Dor de queimadura/formigamento - generalizada, mas mais frequente nas mãos/pés8
  • A dor pode ser desencadeada por atividade física, frio/calor, febre, estresse8
  • Disfunção autonômica - hipo-hidrose, intolerância ao exercício, sensibilidade à temperatura alterada8
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Oftalmologia

Tortuosidade de vasos da retina e córnea verticilata indicam doença de Fabry


Sintomas oculares

  • A córnea verticilata (riscos brancos, em espiral ou embaçado no epitélio da córnea) é um critério de diagnóstico (>70% dos pacientes)3,8,9
  • A sinuosidade dos vasos pode representar um fenótipo severo3
  • Características oftalmológicas em ~60% das crianças com doença de Fabry3
  • O envolvimento vascular é comum em vasos sanguíneos conjuntivais e na retina, e pode ocorrer redução da secreção lacrimal8
  • As manifestações oftalmológicas geralmente não levam ao comprometimento da visão ou a sintomas importantes9
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Otorrinolaringologia

Perda auditiva


Anormalidades auditivas e vestibulares

  • Perda de audição (especialmente na faixa de tom alto), zumbido e vertigem são comuns2,3
  • Surdez repentina também pode ocorrer8
  • ~16% dos pacientes têm perda auditiva clinicamente relevante3
  • A perda auditiva está correlacionada com danos neuropáticos e vasculares5
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Pneumologia

Efeitos pulmonares
  • Dispneia durante exercício e tosse crônica/chiado no peito são frequentes5
  • Obstrução das vias aéreas é um achado comum5, ocorrendo clinicamente mais como doença pulmonar obstrutiva crônica do que como asma10
  • Distúrbios respiratórios do sono e apneia obstrutiva do sono são altamente prevalentes11
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Psiquiatria/Psicologia

Qualidade de vida (QoL), depressão e efeitos psicossociais
  • Os sintomas de várias doenças podem influenciar significativamente a qualidade de vida do paciente3
  • Os resultados de uma pesquisa feita no Reino Unido mostraram que ~46% dos pacientes com doença de Fabry tiveram depressão, 28% dos quais podiam ser considerados como clinicamente graves3,12
  • A associação mais comum com a depressão foi a dor neuropática13
  • A depressão pode ser causada ao ter que lidar com os sintomas e/ou doença cerebrovascular, o que pode interferir nas funções afetivas e aumentar a frequência/gravidade da depressão13
  • Pode ser uma deficiência neuropsicológica grave devido ao declínio no funcionamento cognitivo intelectual e global13

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Mais informações sobre os efeitos dos órgãos na doença de Fabry podem ser encontradas aqui ou através de uma associação de pacientes especializada em doenças raras.

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  1. Hoffmann B, Mayatepek E. Fabry disease-often seen, rarely diagnosed. Dtsch Arztebl Int. 2009;106(26):440-447.
  2. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-346.
  3. Mehta A, Beck M, Eyskens F, et al. Fabry disease: a review of current management strategies. Q J Med. 2010;103(9):641-659.
  4. Mehta A, Clarke JT, Giugliani R, et al. Natural course of Fabry disease: changing pattern of causes of death in FOS – Fabry Outcome Survey. J Med Genet. 2009;46(8):548-552.
  5. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. doi:10.1186/1750-1172-5-30.
  6. Namdar M, Gebhard C, Studiger R, et al. Globotriaosylsphingosine accumulation and not alpha-galactosidase-A deficiency causes endothelial dysfunction in Fabry disease. PLoS One. 2012;7(4):e36373. doi:10.1371/journal.pone.0036373.
  7. Keshav S. Gastrointestinal manifestations of Fabry disease. In: Mehta A, Beck
    M, Sunder-Plassmann G, eds. Fabry Disease: Perspectives From 5 Years of FOS. Oxford, England: Oxford PharmaGenesis; 2006: Chapter 28. NCBI website. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11570/. Accessed December 4, 2015.
  8. Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med. 2006;8(9):539-548.
  9. Sodi A, Ioannidis A, Pitz S. Ophthalmological manifestations of Fabry disease. In: Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, eds. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford, England: Oxford PharmaGenesis; 2006: Chapter 26. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11599/. Accessed April 10, 2017.
  10. Aubert JD, Barbey F. Pulmonary involvement in Fabry disease. In: Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, eds. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford, England: Oxford PharmaGenesis; 2006: Chapter 27. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11589/. Accessed April 10, 2017.
  11. Franzen D, Gerard N, Bratton DJ, et al. Prevalence and risk factors of sleep disordered breathing in Fabry disease. Medicine. 2015;94(52):1-6. Accessed April 10, 2107.
  12. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Depression in adults with Fabry disease: a common and under-diagnosed problem. J Inherit Metab Dis. 2007;30(6):943-951.
  13. Bolsover FE, Murphy E, Cipolotti L, Werring DJ, Lachmann RH. Cognitive dysfunction and depression in Fabry disease: a systematic review. J Inherit Metab Dis. 2014;37:177-187. doi 10.1007/s10545-013-9643-x.
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